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NEW 김욱·최상돈 교수팀, 자가면역질환 치료 위한 新 화합물 개발
- 2025-09-09
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- 안정성·기능성 높은 차세대 경구용 치료제로 새 패러다임 제시
- 네이처 포트폴리오 <실험 및 분자 의학(EMM)> 게재
우리 학교 연구진이 자가면역질환을 일으키는 특정 단백질의 과도한 활성을 선택적으로 억제할 수 있는 화합물을 개발했다. 이에 안정성과 기능성이 높은 차세대 경구용 자가면역질환 치료제로서 새로운 패러다임을 제시할 수 있을 것으로 기대된다.
첨단바이오융합대학·대학원 분자과학기술학과 김욱·최상돈 교수팀은 자가면역질환의 주요 원인으로 알려진 내재성 톨유사수용체의 과도한 활성을 선택적으로 억제하는 신규 저분자 화합물을 개발하는 데 성공했다고 밝혔다.
해당 내용은 ‘ETI41 및 ETI60의 발견: 자가면역질환 치료를 위한 선택적 내재성 톨유사수용체 억제제(Discovery of ETI41 and ETI60: Novel Selective Endosomal Toll-Like Receptor Inhibitors for the Treatment of Autoimmune Diseases)’라는 제목으로 네이처 포트폴리오(Nature Portfolio) 발행 저명 학술지 <실험 및 분자 의학(Experimental & Molecular Medicine)>에 9월1일 온라인 게재됐다.
이번 연구에는 아주대 의학과 서창희 교수(류마티스내과학교실), 응용화학과 김문석 교수가 함께 참여했다. 대학원 분자과학기술학과 정의석·이왕희 박사가 제1저자로 실험과 분석에 주도적으로 참여했다. 자가면역질환 및 염증성질환 신약 개발 기업 ㈜에스앤케이테라퓨틱스(대표 최상돈)도 함께 참여했다.
인체의 면역체계가 본래의 방어 기능을 넘어 자가 조직을 공격함으로써 발생하는 자가면역질환은, 발병 원인이 명확하게 밝혀지지 않은데다 증상과 발현 부위가 다양하다. 때문에 암과 심혈관 질환에 이어 많은 수의 환자가 고통을 받아온 난치병 중 하나다. 대표적인 자가면역질환으로 류마티스 관절염, 1형 당뇨, 전신홍반루푸스, 건선, 염증성 장 질환(크론병) 등이 있다.
자가면역질환의 치료는 과도하게 활성화된 면역 반응을 억제해 면역체계의 과잉 반응을 줄이는 방식으로 이루어지는데, 기존의 치료제는 전신의 면역을 광범위하게 억제하는 방식으로 작용한다. 때문에 ▲감염 위험 증가 ▲장기 독성 노출 등 여러 부작용에 노출될 수밖에 없다. 더욱이 치료에 고가의 주사제가 필요한 경우가 많아, 환자들이 비용과 병원 방문에 부담을 느낄 수밖에 없는 상황이다. 때문에 환자의 편의성을 높이고 비용은 낮추며, 안정성과 기능성을 갖춘 경구용 치료제의 개발이 필요하다.
아주대 연구팀은 이러한 문제를 극복하기 위해 자가면역질환의 발병에 핵심적으로 관여하는 내재성 톨유사수용체(Endosomal Toll-like Receptors, TLR)의 신호 경로에 주목했다. 내재성 TLR 3, 7, 8, 9는 세포 내 소기관에 위치하면서 병원체 유래 핵산을 인식해 강력한 면역 반응을 일으키지만, 과도하게 활성화되는 경우 만성 자가면역질환을 유발한다는 점에 착안해 기존과 다른 차별화된 접근법을 도입한 것.
연구팀은 인공지능 컴퓨팅을 활용한 구조-활성도 관계(Structure-Activity Relationship, SAR) 기반의 약물 설계 기법을 통해 여러 유도체를 합성하고, 이 과정에서 ETI15라는 후보물질을 발굴했다. 이후 후보물질의 분자 구조를 최적화해 ETI41(Endosomal TLR Inhibitor 41)과 ETI60(Endosomal TLR Inhibitor 60)을 개발하는 데 성공했다.
새로 개발한 저분자 화합물 ‘ETI41’과 ‘ETI60’은 세포 내 TLR 3, 7, 8, 9에 대해서만 강력한 억제 효과를 보였으며, 세포 표면 TLR(TLR 1, 2, 4, 5, 6)에는 영향을 미치지 않아 높은 선택성을 입증했다. 연구팀은 분자 도킹(molecular docking)과 표면 플라즈몬 공명(surface plasmon resonance) 분석을 통해 두 화합물이 TLR 7과 TLR 9의 Site 1 결합 부위와 직접 상호작용한다는 사실을 규명했다. 이는 주요 염증 신호 경로(NF-κB, MAPK, IRF7 등)의 활성 억제로 이어진다.
신약 후보 물질인 ETI41과 ETI60이 내재성 톨유사수용체에 어떻게 선택적으로 결합·작용하는지를 분자 수준에서 정밀하게 보여주는 이미지.
이를 통해 전신의 면역을 광범위하게 억제하지 않고, 특정 면역 감지 수용체만을 선택적으로 억제할 수 있다.
연구팀이 새로 개발한 저분자 화합물은 전임상 동물실험에서도 우수한 효능이 확인됐다. 만성 염증성 피부 질환인 건선의 마우스 모델에서 하루 60mg/kg의 경구 투여만으로 표피 두께가 67% 감소했고, 염증성 사이토카인(IL-17A, IL-23) 발현은 90% 이상 억제됐다. 또한 온몸에 염증이 생기는 질환인 루푸스의 모델 마우스에서는 30mg/kg 투여 시 항 이중가닥 DNA항체(anti-dsDNA) 생성이 80% 억제, 신장 내 IgG 침착이 70% 이상 감소하는 등 주요 질환 지표가 현저히 개선됐다. 뿐만 아니라 300mg/kg의 고용량 투여에도 독성 징후가 관찰되지 않아, 차세대 경구용 자가면역질환 치료제로서의 안전성과 가능성을 동시에 입증했다.
연구를 주도한 김욱 교수는 “이번에 개발한 두 화합물은 기존 면역억제제와 달리 면역 반응 전체를 억제하는 것이 아니라 내재성 TLR 과활성화를 선택적으로 억제하는 세계 최초의 후보물질”이라며 “자가면역질환의 치료 효율성과 안정성, 편의성 측면에서 여러 장점을 가지고 있다”라고 설명했다.
연구팀은 앞으로 후속 연구를 통해 류마티스관절염, 염증성 장 질환, 심혈관계 염증 질환 등의 여러 난치성 자가면역질환으로 적용 범위를 확대해 나가면서 글로벌 신약 개발까지 도전한다는 계획이다.
이번 연구는 한국연구재단 기초연구사업(글로벌기초연구실사업 및 중견연구)과 경기도 지역협력연구센터(GRRC) 사업의 지원을 받아 수행됐다. 특허 출원과 기술이전이 완료되어 전임상을 마쳤고, 현재 ETI41을 중심으로 후속 임상 개발이 진행 중이다.
* 제일 위 그림 설명 - 아주대 연구팀이 개발한 신규 저분자 화합물 ETI41과 ETI60의 치료 효능을 자가면역질환 동물모델을 통해 설명하는 이미지. 건선 모델 7주령 C57BL/6 마우스에 ETI41 또는 ETI60를 매일 60mg/kg 경구 투여한 결과, 피부 두께(표피 및 진피)가 현저히 감소했으며, 염증세포 침윤과 염증성 사이토카인(IL-17A 및 IL-23) 발현이 크게 억제됐다. 육안 및 조직학적 관찰에서 염증과 각질 증가가 완화되는 치료 효과를 분명히 확인할 수 있었다.